药物毒理学是根据药物的理化特性, 运用毒理学的原理和方法, 对药物进行全面系统的安全性评价并阐明其毒性作用机制, 以便降低药物对人类健康危害程度的一门科学；其主要目的在于指导临床合理用药, 降低药物不良反应及减少因药物毒性导致的新药开发失败。
治疗指数(therapeutic index，TI)为药物的安全性指标。通常将半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值称为治疗指数，数值越大代表安全性越高。但治疗指数并不能完全反映药物的安全性。
安全范围
是指药物的最小有效量与最小中毒量之间的范围，它表示药物的安全性，一般安全范围越大，用药越安全。药理学用上95%有效剂量（ED95）到5%中毒剂量（TD5）的距离来表示。
毒物 对生物体有损害之物
毒素，是指生物体所生产出来的毒物，这些物质通常是一些会干扰生物体中其他大分子作用的蛋白质，例如蓖麻毒蛋白。由生物体产生的、极少量即可引起动物中毒的物质。
靶部位:药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理作用的靶部位。
量反应
药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比例，其中毒性效应强弱呈连续增减的变量，称为量反应（graded responese）
质反应（quantal response）用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。
变态反应也叫超敏反应。是指免疫系统对一些对机体无危害性的物质如花粉、动物皮毛等过于敏感，发生免疫应答，对机体造成伤害。人们日常遇到的皮肤过敏，皮肤瘙痒、红肿，就是一种变态反应。
特异质反应（idiosyncraticreaction）是由药物引起的一类遗传性异常反应，发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。特异质反应属于药物不良反应的一类，是少数遗传缺陷者由于缺少特定的生化物质而造成的药物异常反应，不同于变态反应。
毒性反应（toxic reaction），是指用药剂量过大、用药时间过长，或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官)发生的危害性反应，一般比较严重。
迟发性毒作用是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如某些有机磷类物质有迟发性神经毒，在急性中毒恢复后10d左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。而致癌物往往有20至30年的潜伏期。
药物的毒性作用一旦出现，便不可逆转的效应，称之为不可逆毒性效应。 反之，停药或减量后可这件减轻小时的效应则称之为可逆性毒性效应。
（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应
（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应
（3）致癌作用
（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性
（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响
（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同
（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性
1.药物引起肝损伤的主要类型有哪几种？肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里？
2.简述肝损伤评价的主要血液学试验有哪几种
3.简述药物引起肾脏毒性作用的主要机制
4.了解评价肾小球和肾小管损伤的主要指标
5.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么
1.药物性肝损伤的类型包括：1、肝细胞型：检测可发现谷丙转氨酶、谷草转氨酶等明显升高，病情较重，死亡率达12%以上；2、胆汁淤积型：肝细胞胆红素排泄能力受损、小胆管受损，导致胆汁排出受阻，胆汁酸、黄疸升高，死亡率达7%；3、混合型：既有肝细胞的损伤，又有肝细胞与胆管胆红素排泄的能力受损，预后较好，死亡率仅2%左右。
（1）肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞，大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有：脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击
（2）脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有：脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。
（3）胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时，可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积；有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死；而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。
（4）血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位，肝内血流受阻继而引发组织缺氧，导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫癜肝是另一种血管损伤，其毒性机制目前不明。
（5）肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化，最常见的例子是长期饮酒。
（6）过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型，以氯丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在，与病毒性肝炎类似。
（7）肝肿瘤。亚硝酸盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。
（8）肝腺泡3带细胞色素P450蛋白含量高，该区是大量药物和化学物质生物转化的场所，是肝中毒的主要靶部位
（1）血清白蛋白：肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低，白蛋白含量与有功能的肝细胞数量成正比。
（2）凝血酶原时间：肝脏合成很多凝血因子，其受损后可导致凝血时间变长。
（3）血清胆红素：急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时，血清胆红素水平升高。
（4）燃料廓清试验：试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。
（5）药物廓清试验：设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。
（6）血清肝脏酶测定：主要有ALT 、AST、ALP和GGTP等
（1）NSAIDs（非甾体抗炎药）：第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭，机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。
（2）氨基苷类抗生素：本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。
（3）第一代头孢：其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度。
（4）马兜铃酸肾病。
（5）其他药物，如四环素类、两性霉素B、环孢素等
4.了解评价肾小球和肾小管损伤的主要指标
（1）肾小球滤过率（GFR）
概念：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量
正常值：约为125ml/min
（2）肾血流量（RPF）
正常值：600－800ml/min
测定方法：对氨基马尿酸法
（3）内生肌酐清除率、菊粉清除率
5.药物呼吸系统损害的主要类型和毒理学机制是什么？
（1）抑制呼吸：各种中枢性麻醉药、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用，中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。
（2）呼吸道反应：
①鼻塞：由药物舒张鼻部血管，引起鼻组织水肿、充血，影响鼻腔通气。
②喉头水肿：大多属于I型变态反应。
③哮喘：主要的作用机制有：诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节（拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩）、干扰呼吸道活性物质的代谢（白三烯）、对呼吸道的局部刺激（呼吸道吸入给药刺激）。
④咳嗽：血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解，使气管-支气管的缓激肽、前列腺素和P物质局部浓度升高，增强了呼吸道的反应，易引起咳嗽。
（3）肺水肿：由于肺脏血流丰富、组织疏松，药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高，以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时，短时间内大量输入液体。
（4）肺炎及肺纤维化：药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用，也可以是代谢中产生的自由基（博来霉素、呋喃妥英）以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。
（5）肺栓塞：用药后引起的外周血管内皮损伤，血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。
（6）肺出血。肺部血管丰富，各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。
（7）肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下，肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。
（8）鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞，造成纤毛脱落和纤毛运动停止，影响鼻腔的自洁功能。
1.药物对肾上腺的主要毒性表现有哪些？
2.药物肾上腺毒性作用的主要评价指标有哪些？这些指标有何意义？
3.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？
4.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？
5.强心苷诱发心律失常和视觉异常的毒性作用机制是什么？
（1）促激素源性萎缩：长期大剂量使用糖皮质激素，ACTH分泌受到抑制，肾上腺皮质出现萎缩，停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。
（2）损伤性萎缩。原因：肾上腺细胞受到药物的直接损伤
（3）肾上腺髓质增生。原因：激素的促增殖作用
例如：长期使用生长激素诱发嗜铬细胞瘤
抗精神失常药引起的催乳素分泌增加导致肾上腺髓质增生
（1）肾上腺重量测定。
（2）肾上腺内抗坏血酸（Vit C）含量测定。ACTH剂量、应激强度与Vit C下降的对数值成正比。急性中毒时，肾上腺内Vit C含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标，比重量敏感；
（3）肾上腺内胆固醇含量测定（与Vit C意义类似）。
（4）嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数：皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少，而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价肾上腺皮质功能活动的情况。
3.药物对内分泌系统毒性作用的主要特点和机制是什么？
（1）主要特点是;内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。
（2）机制有：
①干扰促激素的生物合成或分泌。
②作为拮抗剂，对抗激素的作用。
③与血循环中的蛋白发生结合，改变结合激素与游离激素的比率。
④改变垂体-靶器官激素的相互关系。
4.药物对心血管毒性作用的主要靶点或途径有哪些？
（1）改变Na+通道，Ca2+、K+通道稳态。
（2）β肾上腺素受体
（3）磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等
（4）线粒体DNA聚合酶
强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性，细胞内Na+ 增多，通过Na+ -Ca2+交换，使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。
强心苷类：抑制视网膜Na+-K+-ATP酶，引起视觉异常。
